独辟蹊径的脓毒症治疗药物Adrecizumab【有华药说】
核心信息
创新企业
Adrenomed
创新产品
Adrecizumab
适应症
脓毒症
市场情况
脓毒症发生率高：2017年全球估计有4890万例，中国发生率为200-300万例，市场巨大；
脓毒症死亡率高：同样是2017年的数据，脓毒症相关死亡1100万例，占全球所有死亡人数的19.7%，说明现有治疗方法存在不足，迫切需要新的治疗方案。
产品优势
现有治疗方案专注于抗感染药物和症状处理，而没有针对恢复内皮屏障功能的措施，Adrecizumab可以作为现有治疗方法的有益补充，准确的临床定位降低了其开发风险；
Adrecizumab的半衰期约为15天，而治疗脓毒症和脓毒性休克最为关键的是疾病发病后第一周，因此Adrecizumab单次给药就能满足治疗的需求。
产品进展
项目已在海外完成Ⅱ期临床，并且获得EMA针对开展Ⅲ期临床的积极反馈；
Ⅲ期临床将在Ⅱ期临床的基础上，利用其生物标志物，严格执行入选标准，对未来的临床实验提供了有力支持。
面临挑战
项目针对脓毒症患者中血管内皮屏障完整性失调的部分人群，其在临床上的比例决定了其将来的市场。其Ⅲ期临床入组范围越严格，虽然越有助于提高试验有效性，但是同时也会限制其将来的临床应用范围。
Adrecizumab是由德国Adrenomed公司开发，即将开展Ⅲ期临床的抗脓毒症一类生物新药。该项目针对脓毒症的病理过程，以全新的作用机制，为现有的治疗方案提供了重要补充，提高患者的存活率和预后生活质量。
脓毒症是一种复杂疾病，表现为一系列的症状和多因素驱动的生物学变化。即使在发达国家，脓毒症的死亡率也达到20-30%，而且许多幸存者也会经历长期发病的折磨，严重影响生活质量。2017年全球估计有4890万例，其中中国约有250万例；当年脓毒症相关死亡全球1100万例，占全球所有死亡人数的19.7%。
在新冠疫情期间，由于新冠严重病例的主要表现之一就是病毒性脓毒症，脓毒症对患者和医疗保健提供者的负担变得更加严重。
▲ 脓毒症患者病程
脓毒症始于细菌、病毒或真菌感染引发的全身炎症反应，这反过来又会导致血管完整性的丧失，从而导致血管渗漏，血压下降和器官灌注减少，从而分别导致脓毒性休克和器官衰竭（图1a）。正如片头动画中介绍的，目前对于脓毒症的治疗方案通常是先用抗感染药物或手术控制感染，然后再进行症状处理，通过补液和血管加压来恢复血压，当发现器官开始衰竭，会开展支持性护理（图1a）。
尽管随着科技的发展，过去几十年中脓毒症的诊疗取得了一些进步，但死亡率却仍然居高不下，迫切需要引入新的治疗手段。脓毒症的特征之一是分隔开血液与周围组织的内皮屏障丧失完整性，导致液体渗漏到组织中，最终导致器官衰竭、休克和死亡。到目前为止，这种内皮屏障的功能障碍仍无法治疗。Adrenomed就是针对上述临床需求，在脓毒症治疗中强化精准医疗，通过生物标记物对特定患者人群进行治疗。
Adrenomed利用生物标志物ADM来指导Adrecizumab治疗内皮细胞屏障恶化，同时使用另一种生物标志物DDP3来排除导致脓毒性休克的病理生理原因不同的患者。通过这种方法，实现精准用药，确保患者获得适合其潜在疾病机制的药物。
ADM是一种游离循环的由52个氨基酸组成的肽，具有多种生物学效应，是内皮屏障和血管张力的关键调节器。ADM在脓毒症病理过程中起着重要作用，许多脓毒症的病理介质，如细胞因子和缺氧等，都能增加ADM的产生。此外，在脓毒症中，循环ADM水平升高，反映了血管完整性缺失和内皮屏障功能的降低。ADM水平升高也与疾病严重程度、血管升压药物需求、休克发作和死亡率相关。这些发现似乎表明ADM对脓毒症是一个坏消息，阻断其作用应该能有助于治疗脓毒症。然而，ADM的生物学特性更为复杂，根据其所处位置不同具有不同的作用，可同时加重或改善脓毒症。
▲ Adrecizumab的作用机理
ADM作为一种小肽，可以很容易地穿过内皮屏障进入血管外间隙，影响血管平滑肌细胞，通过促进血管舒张调节血管张力，这在脓毒症的情况下是一个不受欢迎的作用，因为它会增加低血压和器官损伤。然而，血液中的ADM有不同的作用，它有助于缓解脓毒症：通过恢复内皮细胞之间的紧密连接，促进内皮屏障的稳定性。在健康状态下，血流和血管外的ADM水平处于平衡状态，从而维持内皮屏障的完整性，血压保持正常。在脓毒症中，患者会产生更多的ADM来抵消内皮屏障功能的丧失，但随着系统性免疫失调导致的内皮屏障渗透性增强，更多的ADM会渗透到血管外，从而导致休克和器官衰竭。
Adrecizumab与血管内的ADM结合，不但不影响其活性，相反，由于ADM-抗体复合物太大，无法穿过内皮屏障，所以Adrecizumab实际上能让ADM更多的保留在血管中。此外，Adrecizumab复合物可增加ADM的半衰期。其半衰期延长被认为是由于抗体结合到ADM发生蛋白降解的N端。ADM的N端结构域是维持ADM功能的关键，而Adrecizumab与ADM的结合并不会影响ADM与受体的结合，因此也不会影响复合物中ADM的信号通路。Adrecizumab通过阻止ADM离开血液并提高其半衰期，提高了血管内功能性ADM的浓度，而这又起到促进内皮屏障稳定性的作用。
Adrecizumab改善的血管内皮屏障完整性失调是许多脓毒症和脓毒性休克病例面临的核心问题。但这不代表着Adrecizumab能对所有病例起效。在一些病例中，血浆中DPP3水平的升高是导致死亡的一个重要因素。精准治疗意味着治疗需要与潜在的病理生理学相匹配，因此只有血浆ADM水平升高的脓毒症/脓毒症休克患者可以接受Adrecizumab治疗，同时DDP3水平较高的患者则不适合接受Adrecizumab治疗。为了快速识别这些患者群体，生物标志物bio-ADM和DPP3可以通过现有的成熟技术在20分钟内完成检测。
▲ Adrecizumab的Ⅱ期临床研究结果
Ⅱ期临床试验已经证明了对于ADM>70pg/ml和DPP3<70ng/ml的患者，Adrecizumab能够帮助器官功能快速并持续改善，并显著的减低期死亡率 （图2b）。基于Ⅱ期临床的结果，Adrenomed即将开展Ⅲ期临床，方案中将使用细化的纳入/排除标准，探索早期干预的好处，并对脓毒症和脓毒症休克进行单独试验。
Adrecizumab在已完成的临床试验中显示出了良好的安全性，并能够改善脓毒性休克患者的器官功能和降低死亡率，目前正准备进行Ⅲ期临床试验。Adrecizumab是首个针对重要的病因病理生理学的脓毒症治疗候选药物，即血管完整性和内皮屏障功能的丧失，而不仅仅是提供症状性或支持性缓解。
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关于王华博士
中国药科大学药学博士，在加拿大国家研究中心完成博后研究，现任广州品竞生物医药技术有限公司总经理，专注于医药项目跨境交易和商务服务。
长期从事新药项目研发与转化工作，曾主导开发化药一类新药1项，中药五类六类项目各1项，完成项目技术引进12项。创立品竞生物前曾先后担任扬子江药业集团新药研究所所长、华南新药创制中心新药项目负责人、美国沪亚生物南方区负责人和广州领晟商务副总经理等。
此外还担任广东省药学会制药工程专委会第十届副主任委员、中国药学会制药工程专委会青年委员、东莞市松山湖生物技术产业项目评审专家；多家国际知名杂志审稿专家，累计发表研究性论文16篇，引用指数累计超720。
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* 参考文献：The key to treating sepsis and septic shock: matching treatment to causal pathophysiology.ADVERTISER RETAINS SOLE RESPONSIBILITY FOR CONTENT(2021).
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